Investigación: Caracterización molecular de la leucemia mieloide crónica atípica y la leucemia neutrofílica crónica (Por Ziyi Xia)

Introducción

La leucemia mieloide crónica atípica y la leucemia neutrofílica crónica presentan gran similtud clínico-analítica. Con este estudio, se determina el estado mutacional de SETBP1 y CSF3R en dichas entidades. Para eso, se analizó el estado mutacional de SETBP1 y CSF3R en 7 pacientes con LMCa (n = 3), LNC (n = 1) y neoplasia mieloproliferativa (NMP) inclasificable (n = 3). Adicionalmente se estudiaron los genes ASXL1, SRSF2, IDH1/2, DNMT3A y RUNX1.

Resultado

Como resultado, se detectaron mutaciones en SETBP1 (G870S y G872R) en 2 pacientes con NMP inclasificable; uno de ellos presentó, además, mutaciones en SRSF2 (P95H) y ASXL1 (E635fs). El paciente afectado de LNC presentó mutaciones en CSFR3 (T618I), SETBP1 (G870S) y SRSF2 (P95H). Ningún paciente catalogado como LMCa mostró mutación de SETBP1 o CSF3R. De los pacientes con mutaciones, uno evolucionó a leucemia aguda mieloblástica y 2 presentaron progresión de la enfermedad sin llegar a documentarse transformación a leucemia.

 

 

 

Conclusión

Con este resultado, se llega a concluir que el conocimiento de las alteraciones moleculares involucradas en estas enfermedades raras es útil en el diagnóstico y podría tener repercusión en el pronóstico como en el tratamiento.

Discusión

La LMCa y la LNC son enfermedades infrecuentes, cuyo diagnóstico se basa en criterios clínicos y citológicos. Afectan a personas mayores, con una edad mediana en el momento del diagnóstico en nuestra serie de 80 años (extremos 64-86 años) y un predominio del sexo masculino (71% de los pacientes). Otro aspecto importante es su mal pronóstico, ilustrado por la alta tasa de mortalidad observada (71%), siendo la mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta el fallecimiento de 295 días (extremos 65-630 días). Esta mortalidad tan elevada podría explicarse en parte por la transformación a LAM, observada en 2 pacientes (29%).

 

Dado que la LNC, la LMCa y la NMP-I son entidades muy relacionadas desde el punto de vista citomorfológico y difíciles de diferenciar de situaciones reactivas, el descubrimiento de mutaciones en SETBP1 y CSF3R ha permitido determinar la existencia de clonalidad y, por tanto, ayudar al diagnóstico. Las mutaciones en CSF3R se han descrito en un 83-89% de los pacientes con LNC.

Hay 2 tipos de alteraciones en este gen: las más frecuentes tienen lugar en el dominio de membrana proximal T618I y T615A. También se han descrito mutaciones en el dominio de la cola citoplasmática (D771fs, S783fs, Y752X, W791X).

En nuestra serie, el único paciente que cumplía criterios de LNC mostró la mutación T618I. Además de la utilidad diagnóstica, el estado mutacional de CSF3R podría tener implicaciones terapéuticas. En un modelo murino, los ratones con mutaciones en el dominio membrana proximal fueron sensibles al inhibidor de JAK2 ruxolitinib, mientras que aquellos con mutaciones en el dominio citoplasmático respondieron a dasatinib. Además, un paciente afectado de LNC con mutación T618I alcanzó una respuesta mantenida en la cifra de leucocitos y resolución de la trombocitopenia con ruxolitinib ⁴.

Las mutaciones en SETBP1 son menos específicas de una entidad concreta, se han descrito tanto en LMCa (24-32%), como en leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) (5-15%) y NMP/MD inclasificable (9%). Dichas mutaciones se asocian a altos recuentos leucocitarios y tienen valor pronóstico negativo independiente.

 

Las mutaciones se localizan en un corto tramo de 14 residuos (Glu858 a Ile871), siendo las más frecuentes: Glu858L, Asp868Asn, Ser869Gly, Gly870Ser y Ile871Thr . En nuestro estudio observamos 2 mutaciones Gly870Ser y una mutación Gly872Arg. De forma llamativa, en ninguno de los 3 pacientes con mutación en SETBP1 se estableció el diagnóstico de LMCa, siendo catalogados 2 de ellos de NMP-I y de LNC el restante. Dicha discrepancia con los datos publicados previamente podría explicarse en parte por la dificultad de aplicar los criterios citomorfológicos incluidos en la actual clasificación de la OMS.

Recientemente se ha descrito la coexistencia de mutaciones en SETBP1 y CSF3R, principalmente en LMCa (3-5%), pero también en LNC y NMP-I , como ha sido el caso del paciente 1 de nuestra serie. La coexistencia de mutaciones en pacientes con NMP es un hecho relativamente frecuente, y generalmente demuestra la evolución clonal de la enfermedad, asociándose en algunos casos a un peor pronóstico.

Además, también se ha puesto de manifiesto la coexistencia de mutaciones en SETBP1 y ASXL1 o SRSF2, un fenómeno que hemos observado en 2 de los 3 casos con mutación en SETBP1 de nuestra serie. El significado clínico de estos hallazgos es todavía poco conocido, pero probablemente, al igual que ocurre en otras entidades mejor estudiadas como la LMMC y la mielofibrosis primaria, la adquisición de múltiples mutaciones, especialmente en ASXL1 y SRSF2, se asocie a una peor supervivencia y una mayor transformación a leucemia aguda.

Finalmente, la LMCa y la LNC pueden transformarse en LAM. En una serie de pacientes con LNC se reportó la agudización en el 25% de los casos tras una mediana de 21 meses desde el diagnóstico, mientras que en la LMCa se ha descrito una frecuencia de LAM del 40% (mediana de tiempo hasta la transformación de 18 meses). En nuestra serie hemos observado 2 casos de agudización, uno de ellos en un paciente afectado de LNC portador de 3 mutaciones, mientras que el otro paciente, afectado de NMP-I, no mostró mutaciones en los genes estudiados. Dado que las mutaciones en RUNX1, IDH1 e IDH2 intervienen en la transformación a LAM de las NMP, hemos estudiado el estado mutacional de estos genes en la fase crónica, siendo negativo en todos, excepto en uno. Dicho paciente, inicialmente diagnosticado de SMD, presentó una transformación de la enfermedad compatible con LMCa en la que se detectó la mutación RUNX1R174Q. Sin embargo, al no haberse realizado AMO en ese momento, no es posible asegurar si era un caso de LMCa o simplemente se trataba de una transformación a LAM post-SMD.

En resumen, el estudio mutacional de SETBP1 y CSF3R en la LNC, la LMCa y las NMP-I puede resultar de gran utilidad diagnóstica. Dicho descubrimiento abre la puerta a la utilización de inhibidores específicos en dichas enfermedades. La adquisición de mutaciones en otros genes, como ASXL1 y SRSF2, es un hecho frecuente en pacientes con SETBP1 mutado

Bibliografía: http://0-www.sciencedirect.com.cisne.sim.ucm.es/science/article/pii/S0025775314002668